Bromelain Nedir? Ananas Enzimi, Araştırma Bulguları, Yan Etkileri ve İlaç Etkileşimleri

Bromelain, ananas bitkisinin gövdesinde ve meyvesinde bulunan, proteinleri parçalayan enzimlerden oluşan bir karışımdır. Takviye olarak ameliyat sonrası şikayetler, sinüzit ve eklem rahatsızlıkları için araştırılmıştır; sonuçlar konuya göre farklı çıkmıştır. Bu yazıda çalışmaların neyi ölçüp ne bulduğunu, yan etkileri ve ilaç etkileşimlerini kaynaklarıyla anlatıyoruz.

Bromelain nedir? Kısa cevap

Bromelain, ananastan (Ananas comosus) elde edilen ve proteinleri parçalayan enzimlerin karışımıdır. Tek başına en sık incelendiği alanlardan biri yirmi yaş dişi ameliyatıdır: 2019'daki dört meta-analiz ağrıda bromelain lehine fark bildirmiş, şişlikte ise birbiriyle çelişmiştir. Kan sulandırıcı kullananlar ve ananas alerjisi olanlar için ayrıca dikkat gerekir.

Özet

• Bromelain tek bir enzim değildir; ticari ürünlerin çoğu ananas gövdesinden elde edilir ve enzim içeriği değişebilir.
• Yirmi yaş dişi ameliyatında 2019'da yayımlanan dört meta-analizin dördü de ağrıda fark bildirdi; yüz şişliğinde ikisi fark buldu, ikisi bulmadı.
• Diz osteoartritinde 47 kişilik plasebo kontrollü bir pilot çalışma, 12 haftalık kullanımda plaseboya göre anlamlı fark bulmadı.
• Sık bildirilen yan etkiler mide rahatsızlığı ve ishaldir; kan sulandırıcılar ve bazı antibiyotiklerle etkileşim olasılığı kaynaklarda uyarı olarak yer alır.
• Eklem kıkırdağının yapısını ve osteoartritin nasıl geliştiğini eklem kıkırdağı ve osteoartrit rehberimizde ayrıntılı anlattık.

Bromelain nereden elde edilir, gövde ve meyve bromelaini farklı mı?

ABD Ulusal Sağlık Enstitülerine bağlı tamamlayıcı tıp merkezi NCCIH, bromelaini "proteinleri parçalayan bir enzim grubu" olarak tanımlar ve bu enzimlerin "ananas bitkisinin gövdesinde ve meyvesinde bulunduğunu" belirtir (NCCIH, Bromelain).

Gövde ve meyve bromelaini aynı madde değildir. Uluslararası enzim sınıflandırmasında gövde bromelaini EC 3.4.22.32, meyve bromelaini EC 3.4.22.33 numarasıyla ayrı kayıtlıdır. Karışımın içinde proteaz enzimlerinin yanında fosfatazlar, peroksidazlar, glikoproteinler ve proteaz inhibitörleri gibi başka bileşenler de bulunur (Pavan ve ark., 2012).

Mendes ve arkadaşlarının aktardığına göre ticari takviyelerin büyük bölümü gövde bromelaini içerir ve gövde bromelaini meyveden elde edilene göre daha yüksek proteaz içeriği taşır. Aynı yazarlar bir uyarı daha ekler: enzim bileşenlerinin birbirine oranı toprak yapısına, iklime, ananas çeşidine ve üretim yöntemine göre değişebilir (Mendes ve ark., 2019). Bu yüzden bir çalışmadaki preparatın sonucu başka bir ürüne doğrudan genellenemez.

Bromelain sistein proteaz grubundandır, yani protein zincirlerini kesen ve bu işi yapısındaki sistein amino asidini içeren bir aktif bölge sayesinde yapan enzimlerden oluşur. Papayadan elde edilen papain de aynı aileden bir enzimdir; bu yakınlık, alerji bölümünde yeniden karşımıza çıkacak.

Bromelain vücutta nasıl çalışır, ağızdan alınınca emilir mi?

Bromelainin vücuttaki etkisine dair önerilen mekanizmalar çoğunlukla deneysel çalışmalardan gelir. Brien ve arkadaşlarının 2004 tarihli derlemesine göre bromelain, kan pıhtılaşması ve iltihapla ilgili bazı maddelerin düzeyini etkiler (fibrin, fibrinojen, ağrı ve damar geçirgenliğinde rol oynayan bradikinin, prostaglandin E2 ve tromboksan A2). Aynı derleme hemen ardından şunu yazar: bu çalışmaların birçoğu düşük kalitededir ve mekanizmayı netleştirmek için daha fazla veri gerekir.

Peki bir protein olan bromelain mideden bozulmadan geçebilir mi?

Bu konuda sık atıf alan bir insan çalışması, Castell ve arkadaşlarının 1997'de yayımladığı çalışmadır. Araştırmacılar 19 sağlıklı erkeğe ağızdan bromelain vermiş ve kanda bromelaini saptamıştır. Günde 3 gram tekrarlanan dozda plazma düzeyi 48 saatte 5.000 pg/ml'ye kadar çıkmış, tahmini yarılanma ömrü 6-9 saat bulunmuştur. Kandaki bromelain, biyolojik etkinliğini "en azından kısmen" korumuştur. Yazarlara göre parçalanmamış proteinler bağırsaktan "küçük ama anlamlı" bir miktarda geçer.

İki sınırı akılda tutuyoruz. Günde 3 gramlık alımda bile kandaki toplam miktar ortalama yaklaşık 10,8 mikrogram hesaplanmıştır. Kanda ölçülebilir bir düzey görmek de o düzeyin dokuda klinik bir sonuç doğurduğunu göstermez; bu soruyu klinik çalışmalar cevaplar.

Bromelain ne işe yarar? Araştırmalar hangi alanlara baktı?

NCCIH'ye göre bromelain takviye olarak en çok yirmi yaş dişi ameliyatı sonrası ağrı, sinüzit, osteoartrit ve egzersize bağlı kas ağrısı için pazarlanır; bu alanların çoğunda araştırma sınırlıdır. Okuduğumuz kaynakların bulguları şöyle (RKÇ: randomize kontrollü çalışma):

Tablo bir şeyi açıkça gösteriyor: en tutarlı bulgu yirmi yaş dişi ameliyatında ve ağrı ölçütlerinde yoğunlaşıyor. Şişlik sonucu ise aynı modelde bile çelişkili.

Yirmi yaş dişi ameliyatından sonra ne bulundu?

Yirmi yaş dişi (üçüncü molar) ameliyatı, tek başına bromelainin en sık incelendiği alanlardan biridir; aynı ameliyat çok sayıda kişide standart biçimde yapılabildiği için sonuçlar karşılaştırılabilir. 2019'da bu konuda dört ayrı meta-analiz yayımlandı:

Dört analiz büyük ölçüde aynı küçük çalışma havuzundan beslendiği için bağımsız dört kanıt sayılmaz; sonuçlar, hangi çalışmaların alındığına ve şişliğin nasıl ölçüldüğüne göre değişiyor.

Mendes ve arkadaşlarının analizi en ayrıntılı tabloyu veriyor; hastaların çoğu sağlıklı genç yetişkinlerdi ve doz sıklığı ile süre çalışmadan çalışmaya değişti. Ağrıda fark ilk 24 saatte standart ortalama fark (SMD) -0,49, 7. günde -0,52 bulundu. İlk haftadaki yaşam kalitesi ölçütlerinde fark yemek yemede -0,59, fiziksel görünümde -0,77, sosyal izolasyonda -0,97 ve uyku kalitesinde -1,19 oldu; yazarlar son üçünü "büyük etki" olarak sınıflar. Negatif değerler bromelain grubunun lehine farkı gösterir. Yazarlar ağrı ve yaşam kalitesi için kanıt düzeyini GRADE sistemine, yani kanıtın güvenilirliğini derecelendiren uluslararası bir yönteme göre "orta" olarak değerlendirir.

Sınırlar da aynı makalede yer alıyor ve biz bunları bulgu kadar önemli buluyoruz. Yazarlar çalışmaların çoğunda yanlılık riskini "belirsiz" buldu. Hastalar ek ağrı kesici de aldığı için bromelainin etkisini ilaçtan ayırmak zor. Ek ağrı kesici tüketimi ilk haftada hasta başına ortalama bir tablet azaldı. Yazarlar ayrıca ağrının öznel bir deneyim olduğunu ve bromelain grubundaki ağrı azalmasının bir bölümünün plasebo etkisiyle açıklanabileceğini belirtir. Bromelain için "çarpıcı bir güvenlik verisi eksikliği" olduğunu vurgular ve bromelaini ağrı kesiciyle birlikte ve ağrı kesici olmadan karşılaştıran çalışmalar az olduğu için pratik bir öneri yapılamayacağı sonucuna varır.

İyileşmenin genel seyrini ameliyat sonrası yara iyileşmesi evreleri yazımızda anlattık.

Eklem ve osteoartrit çalışmaları ne gösteriyor?

Osteoartrit çalışmaları iki gruba ayrılır: bromelaini başka enzimlerle birlikte içeren karma ürünler ve bromelainin tek başına test edildiği çalışmalar.

Brien ve arkadaşlarının 2004 derlemesine göre diz osteoartriti çalışmalarının çoğu, bromelaini tripsin ve rutin gibi maddelerle birlikte içeren karma enzim ürünlerini test etti. Günlük bromelain miktarı 540 ile 1.890 mg arasındaydı, tedavi genellikle 3-4 hafta sürdü ve karşılaştırma çoğunlukla bir iltihap giderici ağrı kesici olan diklofenakla yapıldı. Bu kısa ve örneklem gücü hesaplanmamış çalışmalarda karma ürünlerle diklofenak arasında ağrı puanlarında belirgin fark görülmedi; bu tasarım iki tedavinin eşdeğer olduğunu göstermeye yetmez. Aynı karma ürünle yapılmış, yayımlanmamış ve 60'ar kişilik iki plasebo kontrollü çalışmada ise anlamlı fark görülmedi; derleme yazarları iki çalışmanın yöntem kalitesini de zayıf buldu. Günde 945 mg bromelain içeren çok enzimli bir karma ürünün kullanıldığı bir çalışmada yan etki bildirimi ve çalışmayı bırakma oranı diklofenak grubundan yüksek çıktı (bırakma %20'ye karşı %10). Derleme yazarları etkinliği ve dozu belirlemek için yeni çalışmalar ve uzun süreli yan etki izlemi ister.

Bromelainin tek başına test edildiği az sayıdaki çalışmadan plasebo kontrollü olanı aynı ekipten geldi. Brien ve arkadaşlarının 2006'da yayımladığı randomize, çift kör, plasebo kontrollü pilot çalışmada orta-ağır diz osteoartriti tanısı olan 47 kişi 12 hafta boyunca günde 800 mg bromelain veya plasebo aldı ve 31 kişi çalışmayı tamamladı. Birincil sonuç olan WOMAC toplam puanında (ağrı, sertlik ve işlevi ölçen bir anket) gruplar arasında anlamlı fark bulunmadı; alt ölçeklerde ve yaşam kalitesi anketinde de fark çıkmadı. Yazarlar bromelainin bu grupta ek tedavi olarak etkili görünmediğini, ancak çalışmanın sınırları nedeniyle yeni bir çalışma gerektiğini belirtir.

Tek başına bromelainle yapılmış iki küçük çalışma daha var. Brien 2004 derlemesindeki kontrol grupsuz açık bir çalışmada (tanı konmamış hafif diz ağrısı olan 77 yetişkin, günde 200 veya 400 mg) başlangıca göre iyileşme bildirilmiş, ancak derleme yazarları kontrol grubu olmadığı için kesin sonuç çıkarılamayacağını belirtmiştir. Kasemsuk ve arkadaşlarının 2016 tarihli tek kör pilot çalışmasında 40 hasta günde 500 mg bromelain veya 100 mg diklofenak aldı; 4. haftada iki grup arasında fark bulunmadı.

Henrotin ve arkadaşlarının 2022 tarihli anlatı derlemesi, bromelain, tripsin ve rutin içeren karma ürünle yapılmış 9 randomize çalışmayı inceledi. Çalışmaların çoğunda karşılaştırma diklofenakla yapılmıştı. Yazarlar çalışmaların "büyük ölçüde küçük ölçekli" olmasına karşın ürünün iltihap giderici ağrı kesiciler kadar etkili göründüğü sonucuna vardı. Bu derleme sistematik değildir; incelenen ürün ailesini pazarlayan şirket tarafından finanse edilmiştir ve yazarlardan biri bu şirketin çalışanıdır.

Kısacası, eklem için en sık atıf alan olumlu sonuçlar bromelaine değil karma ürünlere aittir. Eklem sağlığında sık konuşulan bir diğer madde olan MSM'in araştırmalardaki yerini ayrı bir yazıda ele aldık.

Sinüzit, yanık ve diğer alanlarda durum ne?

Sinüzitte bromelain için bulgular olumlu yönde, ama az sayıda ve sınırlı nitelikte çalışmaya dayanıyor. Guo ve arkadaşlarının 2006 sistematik derlemesine göre akut sinüzitte iki çalışmanın meta-analizi, standart tedaviye ek verilen bromelainle bazı belirtilerde anlamlı fark gösterdi. Aynı derleme, bitkisel ürünlerin sinüzitte yararına dair kanıtın "özellikle kronik sinüzitte sınırlı" olduğu sonucuna varır. NCCIH'nin Kasım 2024 tarihli değerlendirmesi de şöyledir: "Ağızdan alınan bromelainin sinüzit için önerilip önerilmemesi gerektiğini söyleyecek kadar yüksek nitelikli araştırma yoktur."

Leelakanok ve arkadaşlarının 2023 tarihli meta-analizi de ağızdan alınan bromelainin ağrı puanında kontrollere göre "hafif ama anlamlı" fark gösterdiğini (9 çalışmada ortalama fark -0,27), sinüzitte belirtilerde fark, kalp-damar hastalıklarında ise fark bulunmadığını bildirdi; yazarlar çalışmaları "orta kalitede" buldu.

Cilde uygulama ise ayrı bir konu, çünkü burada söz konusu olan bir takviye değil. NCCIH'ye göre ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) 2022'de, yetişkinlerde ağır yanıklarda ölü dokunun temizlenmesi için cilde uygulanan bromelain içeren bir ilaç ürününü onaylamıştır; ürün Avrupa Birliği'nde de aynı amaçla onaylıdır. Leelakanok meta-analizinde cilde uygulanan bromelain, 4 çalışmada ölü dokunun tamamen temizlenme süresini ortalama 6,89 gün kısaltmıştır. Bu sonuç cilde uygulanan ve sağlık profesyonelinin kullandığı ürünlere aittir; ağızdan alınan takviyelere genellenemez.

Egzersize bağlı kas ağrısı gibi diğer alanlar için NCCIH'nin değerlendirmesi kısa: ya çok az araştırma yapılmış ya da yalnızca karma ürünler test edilmiş.

Bromelainin yan etkileri nelerdir?

Bromelainin en sık bildirilen yan etkileri mide rahatsızlığı ve ishaldir. NCCIH, ağızdan alındığında bromelainin "iyi tolere ediliyor göründüğünü" belirtir.

Diğer kaynaklardaki bildirimler:

Buna bir not ekliyoruz: Brien derlemesi uzun süreli güvenliğin ayrıca değerlendirilmesini ister, Mendes meta-analizi de güvenlik verisinin belirgin biçimde eksik olduğunu belirtir. "Ciddi yan etki bildirilmemiş" olması ile "uzun süreli kullanımda güvenli olduğu gösterilmiş" olması aynı şey değildir.

NCCIH, gebelik ve emzirme döneminde bromelain kullanımının güvenli olup olmadığına dair "çok az şey bilindiğini" belirtir.

Bromelain hangi ilaçlarla etkileşebilir?

Kaynaklarda bromelain için üç etkileşim başlığı öne çıkar: kan sulandırıcılar, bazı antibiyotikler ve karaciğerde CYP2C9 enzimiyle işlenen ilaçlar. Her birinde kanıtın türü farklıdır.

Kan sulandırıcılar (antikoagülanlar ve trombosit ilaçları). Klinik öncesi çalışmalarda bromelainin trombosit kümelenmesini azalttığı ve fibrin parçalanmasını desteklediği bildirilmiştir. Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi, varfarin veya başka kan sulandırıcı kullananların bromelain almamasını önerir; gerekçesi, klinik öncesi çalışmaların morarma ve kanama riskinin artabileceğini düşündürmesidir. Kanadalı hastane eczacılarının varfarin rehberi (Stenton ve ark., 2001) bromelaini "klinik kanıtı olmayan, teorik etkileşimi bulunan ürünler" arasında sınıflandırır, Brien derlemesi de antikoagülan etkisini güçlendirme olasılığını araştırılması gereken güvenlik konuları arasında sayar. Yani uyarı insan çalışmasına değil klinik öncesi verilere dayanır; yine de teorik kanıt, göz ardı edilebilir risk demek değildir, çünkü kan sulandırıcıların etkisi dar bir aralıkta ayarlanır.

Antibiyotikler. Memorial Sloan Kettering'e göre bromelain, bağırsaktan emilimi artırarak tetrasiklin grubu antibiyotiklerin kan ve idrar düzeyini yükseltebilir. Brien derlemesi de antibiyotik emiliminin artmasını güvenlik başlıkları arasında anar.

CYP2C9 ile işlenen ilaçlar. Laboratuvar çalışmaları bromelainin, birçok ilacı parçalayan CYP2C9 adlı karaciğer enziminin etkinliğini azaltabileceğini düşündürmektedir. Memorial Sloan Kettering bu bulgunun klinik öneminin henüz belirlenmediğini belirtir.

NCCIH'nin genel uyarısı bu başlığı özetliyor: "Herhangi bir ilaç kullanıyorsanız, bromelain veya diğer bitkisel ürünleri kullanmadan önce sağlık uzmanınızla konuşun; bazı bitkiler ve ilaçlar zararlı biçimde etkileşir." Biz de düzenli ilaç kullanan herkesin, bromelain içeren bir takviyeye başlamadan önce kullandığı ilaçların listesini hekimine veya eczacısına göstermesini öneriyoruz.

Ananas alerjisi olanlar bromelain kullanabilir mi?

Bromelain, ananasın tanımlı alerjenlerinden biridir. Dünya Sağlık Örgütü ve Uluslararası İmmünoloji Dernekleri Birliği'nin (WHO/IUIS) alerjen adlandırma veritabanı, bromelaini "Ana c 2" adıyla ve besin yoluyla maruziyet kategorisinde ananas alerjeni olarak kayıtlı tutar.

Okuduğumuz alerji bildirimleri, iş ortamında enzim tozuna maruz kalan çalışanlara aittir. Gailhofer ve arkadaşları 1988'de, kan grubu laboratuvarında çalışan dört kişide bromelaine bağlı mesleki alerji bildirmiştir. Yazarlar bromelainin "güçlü bir duyarlılaştırıcı" olduğunu ve duyarlılığın genellikle yutma yoluyla değil soluma yoluyla geliştiğini belirtir.

Baur ve Fruhmann'ın 1979 tarihli çalışması ise ağızdan maruziyet konusunda bir veri sunar. İş yerinde bromelaine maruz kalıp astım geliştiren 58 yaşındaki bir çalışana provokasyon testi, yani alerjiyi doğrulamak için kontrollü maruziyet testi olarak 190 gram ananas yedirilmiş; test astım reaksiyonuna ve sindirim sistemi belirtilerine yol açmıştır. Aynı çalışmada papaine duyarlı altı işçiden beşinde bromelaine karşı da pozitif test sonucu bulunmuş; yazarlar iki bitki proteazı arasında çapraz reaksiyon olduğuna dair kanıt bildirmiştir. Mesleki maruziyeti olmayan 60 astım hastasında ise bazı testler pozitif çıkmış, ancak hiçbirinde açık klinik duyarlılık görülmemiştir.

Pratik sonuç şu: ananasa reaksiyon yaşayan, papain alerjisi bilinen ya da iş yerinde enzim tozlarına maruz kalan kişiler için bromelain içeren ürünler ayrı bir alerji değerlendirmesi gerektirir. Bu değerlendirmeyi bir alerji uzmanı yapar.

Bromelain kimler için ayrıca dikkat gerektirir?

Kaynaklar bazı grupları ayrıca anar. Aşağıdaki tablo bu grupları ve dayanağı birlikte veriyor:

Tabloda yer almak bromelain kullanılamayacağı anlamına gelmez; karar, kişinin ilaçlarını ve sağlık durumunu bilen hekime aittir. Takviye edici gıdaların ilaçlardan nasıl ayrıldığını ve nasıl denetlendiğini takviye edici gıda nedir yazımızda anlattık.

Etikette bromelain miktarı nasıl okunur?

Bromelain etiketlerde ağırlık (mg) ya da enzim etkinlik birimiyle yazılabilir. Etkinlik, enzimin belirli bir proteini belirli koşullarda ne kadar parçaladığıyla ölçülür: kazeinle ölçülen birim FIP, jelatinle ölçülen birim jelatin sindirim birimi (GDU) olarak geçer (Pavan ve ark., 2012). Etikette görebileceğiniz bilgiler şöyle:

Yazıda geçen 540-1.890 mg, 800 mg ve 3 gram gibi miktarlar belirli çalışmalara aittir, bir "önerilen doz" değildir. Kullanılacak miktarı ürünün etiketi ve hekim belirler.

Sık sorulan sorular

Ananas yemek bromelain takviyesi almakla aynı mıdır?

Aynı değildir. Meyve de proteaz içerir, ancak ticari bromelainin büyük bölümü gövdeden elde edilir ve gövde bromelaini daha yüksek proteaz içeriği taşır. Araştırmalarda kullanılan malzeme meyve değil, bu ekstrelerdir.

Bromelain ameliyattan sonra şişliği indirir mi?

Kanıt çelişkili. Yirmi yaş dişi ameliyatında 2019'da yayımlanan dört meta-analizden ikisi yüz şişliğinde fark bulmadı, ikisi bromelain lehine bir fark bildirdi. Analizler büyük ölçüde aynı küçük çalışmalara dayanıyor ve bu çalışmalarda yanlılık riski çoğunlukla belirsiz.

Bromelain kan sulandırıcılarla birlikte kullanılabilir mi?

Bu kararı hekim verir. Klinik öncesi çalışmalar bromelainin trombosit kümelenmesini azalttığını düşündürüyor; Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi, varfarin veya başka kan sulandırıcı kullananların bromelain almamasını önerir. İnsanlarda bu etkileşimi gösteren yayımlanmış klinik veriye rastlamadık; yine de kanama riski nedeniyle birlikte kullanım kararı, ilacı yazan hekime aittir.

Bromelain mideden geçip kana karışır mı?

Küçük bir bölümü karışır. 19 sağlıklı erkekle yapılan bir çalışmada, günde 3 gram ağızdan alınan bromelain kanda saptanmış ve etkinliğini kısmen korumuştur. Bu düzeyin klinik bir sonuç doğurup doğurmadığı ayrı bir sorudur.

Bromelainin yan etkileri nelerdir?

En sık bildirilenler mide rahatsızlığı ve ishaldir; bulantı, gaz, baş ağrısı ve alerjik reaksiyonlar da bildirilmiştir. Gebelik, emzirme ve uzun süreli kullanım için güvenlik bilgisi yetersizdir.

Ameliyattan önce bromelain bırakılmalı mı?

Bu kararı ameliyatı yapacak hekim verir. Klinik öncesi veriler kanama riskini düşündürdüğü için bromelain dahil tüm takviyeleri cerrahınıza ve anestezi ekibine söylemeniz gerekir. Bırakma zamanı kişinin ilaçlarına ve ameliyatın türüne göre belirlenir.

Kaynaklar

• NCCIH (National Center for Complementary and Integrative Health). Bromelain: Usefulness and Safety, son güncelleme Kasım 2024. https://www.nccih.nih.gov/health/bromelain
• Mendes MLT, do Nascimento-Júnior EM, Reinheimer DM, Martins-Filho PRS. Efficacy of proteolytic enzyme bromelain on health outcomes after third molar surgery. Systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Medicina Oral, Patología Oral y Cirugía Bucal, 2019;24(1):e61-e69. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6344017/
• Liu S, Zhao H, Wang Y, Zhao H, Ma C. Oral bromelain for the control of facial swelling, trismus, and pain after mandibular third molar surgery: a systematic review and meta-analysis. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, 2019;77(8):1566-1574. https://europepmc.org/article/MED/30986376
• de Souza GM, Fernandes IA, Dos Santos CRR, Falci SGM. Is bromelain effective in controlling the inflammatory parameters of pain, edema, and trismus after lower third molar surgery? A systematic review and meta-analysis. Phytotherapy Research, 2019;33(3):473-481. https://europepmc.org/article/MED/30484910
• de A C Almeida R, de Sousa Lima FCM, do E Vasconcelos BC. Is bromelain an effective drug for the control of pain and inflammation associated with impacted third molar surgery? Systematic review and meta-analysis. International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, 2019;48(5):651-658. https://europepmc.org/article/MED/30224314
• Brien S, Lewith G, Walker A, Hicks SM, Middleton D. Bromelain as a treatment for osteoarthritis: a review of clinical studies. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, 2004;1(3):251-257. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC538506/
• Brien S, Lewith G, Walker AF, Middleton R, Prescott P, Bundy R. Bromelain as an adjunctive treatment for moderate-to-severe osteoarthritis of the knee: a randomized placebo-controlled pilot study. QJM, 2006;99(12):841-850. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17121765/
• Kasemsuk T, Saengpetch N, Sibmooh N, Unchern S. Improved WOMAC score following 16-week treatment with bromelain for knee osteoarthritis. Clinical Rheumatology, 2016;35(10):2531-2540. https://europepmc.org/article/MED/27470088
• Henrotin YE, Michlmayr C, Rau SM, Quirke AM, Bigoni M, Ueberall MA. Combination of enzymes and rutin to manage osteoarthritis symptoms: lessons from a narrative review of the literature. Rheumatology and Therapy, 2022;9(5):1305-1327. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9510077/
• Guo R, Canter PH, Ernst E. Herbal medicines for the treatment of rhinosinusitis: a systematic review. Otolaryngology-Head and Neck Surgery, 2006;135(4):496-506. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17011407/
• Leelakanok N, Petchsomrit A, Janurai T, Saechan C, Sunsandee N. Efficacy and safety of bromelain: a systematic review and meta-analysis. Nutrition and Health, 2023;29(3):479-503. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37157782/
• Castell JV, Friedrich G, Kuhn CS, Poppe GE. Intestinal absorption of undegraded proteins in men: presence of bromelain in plasma after oral intake. American Journal of Physiology, 1997;273(1 Pt 1):G139-146. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9252520/
• Pavan R, Jain S, Shraddha, Kumar A. Properties and therapeutic application of bromelain: a review. Biotechnology Research International, 2012;2012:976203. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3529416/
• Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Bromelain (About Herbs), güncelleme 19.12.2023. https://www.mskcc.org/cancer-care/integrative-medicine/herbs/bromelain
• Stenton SB, Bungard TJ, Ackman ML. Interactions between warfarin and herbal products, minerals, and vitamins: a pharmacist's guide. Canadian Journal of Hospital Pharmacy, 2001;54(3). https://www.cjhp-online.ca/index.php/cjhp/article/view/649
• Gailhofer G, Wilders-Truschnig M, Smolle J, Ludvan M. Asthma caused by bromelain: an occupational allergy. Clinical Allergy, 1988;18(5):445-450. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3233722/
• Baur X, Fruhmann G. Allergic reactions, including asthma, to the pineapple protease bromelain following occupational exposure. Clinical Allergy, 1979;9(5):443-450. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/498486/
• WHO/IUIS Allergen Nomenclature Sub-Committee. Ana c 2 (Bromelain), Ananas comosus. https://www.allergen.org/viewallergen.php?aid=44